Toxicodinâmica
Introdução
Nesta aula, estudaremos a fase toxicodinâmica, que é caracterizada pela presença, em sítios específicos, do agente tóxico ou do seu produto de biotransformação. Ao interagir com moléculas orgânicas, esses sítios produzem alterações bioquímicas, morfológicas e funcionais, caracterizando o processo da intoxicação.
As ações sistêmicas são as que melhor definem a fase toxicodinâmica, entretanto, os agentes químicos também atuam nos locais de contato, como na pele, olhos, via digestiva e respiratória.
Nas exposições ocupacionais a vários agentes químicos, as reações adversas produzidas no organismo são múltiplas, pois os mecanismos de ação são inúmeros.
Pelo elevado número de agentes químicos com potencial tóxico, os mecanismos de ação são os mais diversos. Obviamente que o efeito tóxico depende primordialmente de o agente químico alcançar e permanecer no sítio de ação. Dessa forma, os fatores que facilitam a absorção, a distribuição para o sítio alvo, a biotransformação, caso o agente tóxico seja produto destas reações, ou impeçam sua eliminação, facilitam o alcance do agente químico no sítio de ação. Nesse local, a molécula ativa interage com o sítio molecular por meio de diferentes reações que são determinadas pelas características físico-químicas e estruturais do agente químico e do sítio molecular.
As toxicidades provocadas por xenobióticos podem ser classificadas em agudas ou crônicas, conforme o número e a persistência da exposição do sistema biológico ao agente. A intoxicação aguda é decorrente de uma única exposição ou de exposições múltiplas ao agente tóxico, em um período de tempo de aproximadamente 24 horas. Os efeitos surgem de imediato ou no decorrer de alguns dias, no máximo duas semanas. Experimentalmente, a avaliação da toxicidade aguda de xenobióticos é feita utilizando pelo menos 3 espécies animais, sendo uma não roedora.
Geralmente, após a administração de uma única dose, os animais são observados quanto aos sinais e sintomas de intoxicação e o percentual de mortalidade para o cálculo de doses letais. Os parâmetros mais utilizados para expressar o grau de toxicidade aguda de substâncias químicas são a DL50 (dose letal 50%) e a DL10 (dose letal 10%) que correspondem às doses que provavelmente matam, respectivamente, 50% e 10% de um lote de animais utilizados para os ensaios experimentais. Esses valores são calculados estatisticamente a partir de dados obtidos experimentalmente, correlacionando as doses das substâncias e as mortalidades dos animais, em ensaios denominados quantais.
Além de doses letais, podem-se determinar ainda as doses efetivas ou eficazes 50% (DE50) ou 90% (DE90), que são as doses que promovem efeitos desejados em 50% ou 90%, respectivamente, nos animais submetidos aos ensaios experimentais. Esses valores são frequentemente utilizados para expressar a eficácia dos medicamentos e sua correlação com as doses letais, o que permite determinar os índices chamados Índice Terapêutico (IT) e Margem de Segurança (MS), calculados conforme as expressões:
Quanto maior é o valor do Índice Terapêutico ou da Margem de Segurança de uma substância, menor será o risco de promover intoxicação.
A intoxicação crônica resulta de exposições repetidas com o agente tóxico, em um período de tempo prolongado, de meses ou anos. Muitos compostos não chegam a causar danos após algumas exposições, porém, em casos de exposições prolongadas, podem promover efeitos lentos e graves, como são os casos de mutagenicidade e carcinogenicidade.
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