Relação Dose-Resposta e Concentração-Resposta
Dose é definida como a quantidade da substância administrada a um organismo vivo e geralmente é expressa por unidade de peso corpóreo (exemplo: mg/kg). Dependendo da via de administração, a dose efetivamente absorvida pode não ser idêntica à administrada. Deve-se conhecer a toxicocinética, considerando-se as diferentes vias de exposição, para se conhecer a dose efetiva que causa um efeito adverso.
Em uma exposição a um agente químico, a dose/concentração necessária para produzir dano varia bastante, dependendo de diversos fatores, entre eles, das propriedades físico-químicas das substâncias.
A relação dose-resposta descreve a relação entre as características de exposição e o espectro de efeitos tóxicos. A relação dose/resposta ou concentração/resposta é representada por uma curva Gaussiana teórica, raramente encontrada na prática, que é calculada estatisticamente a partir de observações de mortalidade após a exposição a doses concentrações relacionadas da substância a ser testada. Essa curva é amplamente empregada para calcular a dose letal 50% (DL50) ou a concentração letal 50% (CL50).
O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos tóxicos e principalmente para avaliar riscos que podem ser extrapolados ao homem.
É necessário selecionar uma manifestação tóxica a ser medida. Os parâmetros geralmente utilizados são a DL50 (dose necessária para matar 50% da população estudada) ou então a provável dose letal oral para homens. Esses parâmetros são falhos como determinante de toxicidade, uma vez que são estabelecidos em condições padronizadas de uso e, frequentemente, através de estudos de exposição aguda.
Pode-se classificar os agentes químicos, segundo HODGES & HAGGARD, em 6 classes de toxicidade, de acordo com a provável dose letal para humanos:
| Classe | Categoria de Toxicidade | ProvÁvel DL50 oral/ humanos |
| 1 | Praticamente não-tóxica | > 16 g/Kg |
| 2 | Ligeiramente tóxica | >5-15 g/Kg |
| 3 | Moderadamente tóxica | 0,5-5 g/Kg |
| 4 | Muito tóxica | 50-500 mg/Kg |
| 5 | Extremamente tóxica | 5-50 mg/Kg |
| 6 | Super tóxica | < 5 mg/Kg |
A Comunidade Europeia, recentemente, classificou as substâncias químicas em apenas 3 categorias, a saber:
- Muito Tóxica: substâncias com DL50 para ratos menor do que 25 mg/kg
- Tóxicas: substâncias com DL50 para ratos entre 25 e 200 mg/kg
- Nociva: substâncias com DL50 para ratos entre 200 e 2000 mg/kg
Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias, representadas geralmente pela DL50, pois tão importante como conhecer a toxicidade das substâncias, é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância.
Os estudos dose-resposta são obtidos a partir de estudos em animais, na maioria das vezes. A avaliação dose-resposta implica considerar três problemas:
- Geralmente, os animais em estudos experimentais estão expostos a doses altas e os efeitos a doses baixas em humanos devem ser previstos, utilizando-se teorias relativas na forma da curva dose-resposta.
- Os animais e os seres humanos freqüentemente diferem em suscetibilidade, ao menos em diferença de tamanho e metabolismo.
- A população humana é muito heterogênea, de modo que alguns indivíduos são mais suscetíveis que a média.
Convencionalmente são feitas duas suposições gerais sobre a forma das relações dose-resposta em doses baixas:
- Para efeitos que envolvem alterações do material genético (incluindo a iniciação do câncer), há razões teóricas para crer que eles podem ocorrer a níveis de doses muito baixas; tem-se proposto vários modelos matemáticos específicos de relações dose-resposta.
- Para a maioria dos outros efeitos biológicos, geralmente se assume que existem níveis “limite”. Entretanto, é muito difícil utilizar tais medidas para prever níveis ”seguros” nos seres humanos.
Se assumimos que os seres humanos e os animais são, em média, intrinsecamente similares em suscetibilidade, espera-se que os seres humanos tenham respostas mais variadas às substâncias tóxicas.
Existem dois tipos de curvas dose-resposta:
1. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmoide e baixas doses não são tóxicas, já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico, bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”).
2. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear, pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. Esse tipo de curva é usado para agentes mutagênicos.
A tendência atual é a de substituir os experimentos e cálculos de DL50/CL50 pelo teste de dose fixa no qual, a substância a ser testada, é administrada a uma espécie animal em uma dose específica: essa dose é selecionada a partir de doses previamente fixadas, as quais estão de acordo com classificações de instituições regulamentadoras.