Carcinogênese
O processo de carcinogênese envolve interações complexas entre vários fatores, tanto exógenas (ambientais) quanto endógenos (genéticos, hormonais etc). A análise estatística da incidência de tumores humanos em função da idade sugere que 3 a 4 alterações genéticas “tipo mutação” são necessárias para desencadear leucemias, e 6 a 7 para carcinomas. Por sua vez, as observações histopatológicas e citogenéticas confirmam ser a história natural dos tumores espontâneos em processos de múltiplos eventos sucessivos, que determinam a subversão dos mecanismos usuais de controle de proliferação, garantindo vantagens seletivas à célula transformada.
As alterações que ocorrem em uma célula durante o processo de transformação maligna são de natureza genética (mutação) ou epigenética (alteração no padrão de expressão gênica decorrente de outros fatores que não a mutação).
Agentes carcinogênicos
Agentes mutagênicos são frequentemente carcinogênicos. Algumas substâncias agem de tal modo que é praticamente certo que uma pessoa exposta a uma determinada dose venha a desenvolver câncer. É o caso do composto 2-naftlamina, usado na indústria química. Na Inglaterra, no inicio do século, todos os homens de uma fábrica que a destilavam desenvolveram câncer de bexiga. Do mesmo modo, o câncer de pulmão frequentemente se desenvolve após pelo menos 10 anos de intensa exposição ao fumo.
Indivíduos portadores do vírus da hepatite B apresentam risco 200 vezes maior do que os não portadores, de desenvolver hepatocarcinomas. Os carcinógenos podem, portanto, ser de três tipos carcinógenos químicos, radiações e vírus. As radiações induzem lesões no DNA e são relacionadas à transformação celular in vivo e ao aumento da frequência de certos tipos de canceres humanos (câncer de pele desenvolvido pela radiação ultravioleta, leucemias e outros tumores pelas radiações ionizantes).
Os agentes químicos de atuação direta são normalmente compostos eletrofílicos, isto é, reagem com regiões carregadas negativamente de outros compostos. A maioria, entretanto, age indiretamente, necessitando ser metabolizada para adquirir potencial carcinogênico. Neste caso, a conversão em carcinógeno ocorre pela introdução de centros eletrolíticos na molécula inativa.
Os precursores são denominados carcinógenos e pertencem a três principais classes de substâncias: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, N-nitrosaminas e aminas aromáticas.
Os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos estão presentes na exaustão de motores de automóveis a gasolina e fumaça de cigarro, podendo estar associado ao câncer de pulmão. A exposição a N-nitrosaminas pode resultar da inalação ou ingestão de compostos pré-formados no ambiente ou da nitrosação de aminas precursoras no organismo, estando relacionada ao câncer de esôfago. Aminas aromáticas estão também presentes na fumaça de cigarros.
As aminas aromáticas podem ser hidrolisadas tanto na posição C do anel como em N exocíclico. As formas N-hidróxi são ativadas a metabólitos com capacidade de se ligar ao DNA por uma enzima dependente de acetilcoenzima A, enquanto que os compostos hidrolisados na posição C são considerados produtos de biotransformação. As aminas aromáticas são associadas ao câncer de bexiga urinária, embora seus níveis de ligação com o DNA nesse órgão sejam insignificantes.
Carcinogênese Experimental: Iniciação e promoção tumoral
A iniciação, assim denominada por constituir primeira etapa do processo, é geralmente induzida por um potente agente mutagênico e é irreversível. Pode ser considerada como uma fase crítica, uma vez que a célula com a mutação permaneceria dormente até que um evento epigenético a revelasse. Promoção é a fase seguinte, com duração variável e representada por uma série de eventos reversíveis. No modelo experimental de tumorigênese epidérmica em camundongos, os animais são normalmente expostos a um carcinógeno, como dibenzo[a,h]antraceno seguido por exposições sucessivas a um promotor (p.ex., um éster de forbol com o PMA). Após algum tempo surgem papilomas (lesões benignas) na pele do animal e alguns deles desenvolvem carcinomas (lesão maligna).
O papel do promotor é menos conhecido. Um dos efeitos do PMA é a ativação da proteína quinase C que, entre outras coisas, ativa a transcrição de uma série de genes, incluindo os proto-oncogenes c-myc, c-fos e c-sis. A correlação de v-fos e v-Ha-ras com o processo de transformação já foi demonstrada.. Em camundongos, a lesão da pele previamente tratada com carcinógenos induz o aparecimento de carcinomas.
A promoção compreenderia, pelo menos, dois mecanismos independentes: a) ativação gênica e b) atividade miótica. Alguns compostos químicos não mutagênicos que atuam como carcinógenos em animais são indutores de proliferação celular. A indução de proliferação celular acelera a expansão clonal de uma célula que tenha eventualmente sofrido mutação, aumentando o número de células alteradas e, portanto, a probabilidade de que outros eventos dêem seqüência ao processo de carcinogênese.
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Potencial carcinogênicos de compostos químicos
Vários testes foram criados para avaliar o potencial mutagênico de agentes químicos e físicos, utilizando diferentes sistemas biológicos, desde bactérias até células humanas, in vivo. Do mesmo modo, é importante a avaliação do potencial carcinogênico desses agentes, embora os testes específicos para isso sejam limitados. Os roedores têm sido grandemente empregados, principalmente na avaliação de compostos fabricados pelo homem. Estes testes são demorados, caros e fornecem dados nem sempre válidos para espécie humana. Um dos problemas é a dificuldade em se estabelecer a equivalência entre as doses de testes e aquelas a que estão expostos os humanos, ou, ainda, a interpretação das respostas em relação às diferenças biológicas entre as espécies. Os estudos epidemiológicos contribuem para avaliação da carcinogenicidade em humanos. A estimativa do risco para o homem pode ser feita por um índice denominado HERP (Human Exposure/Rodent Potency), ou seja, exposição humana/potência em roedores, que combina os dois tipos de resultados.
Deve-se considerar ainda que, além dos poluentes, introduzidos artificialmente no ambiente, os seres vivos estão expostos aos carcinógenos naturais, provavelmente em grau muito mais elevado. Como exemplo pode-se citar pesticidas sintetizados espontaneamente pelas plantas ingeridas pelo homem, presentes em concentrações elevadíssimas e que são tão ou mais carcinogênicos quanto os artificiais.
Na aula de hoje podemos compreender como ocorrem as mutações e como o organismo tenta reparar esse erro. Essas mutações além de acontecer naturalmente, podem ocorrer estimuladas por fatores externos, que veremos aulas futuras, podendo progredir formando tumores.
Leitura complementar: http://www.ufv.br/dbg/labgen/mut.html
Sites interessantes: http://www.cetesb.sp.gov.br/emergencia/aspectos/aspectos_perigos_pele.pdf