Mecanismos da Biotransformação
A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos:
- Mecanismo de ativação ou bioativação - que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. Ex.: a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. O mesmo ocorre com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon, composto responsável pela ação tóxica do praguicida.
- Mecanismo de desativação - quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor.
- Nenhum fármaco deixará de ser, no mínimo, parcialmente biotransformado.
- Nenhum fármaco sofrerá apenas um tipo de biotransformação.
- Duas espécies animais não biotransformarão um fármaco de maneira idêntica.
- Nenhuma biotransformação permanecerá inalterada com doses repetidas do fármaco.
É comum encontrar-se na literatura científica os termos metabolização e destoxificação como sinônimos de biotransformação. Hoje, no entanto, utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das substâncias (endógenas e exógenas) no organismo, o que inclui absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. Esse termo é comumente usado para se referir à biotransformação, o que é compreensível, visto que os produtos da biotransformação de xenobióticos são conhecidos metabólitos.
Entretanto, a destoxificação não é sinônimo de biotransformação. Isto porque destoxificação significa diminuição de toxicidade e nem todas as reações de biotransformação, como citado acima, produzirão metabólitos menos tóxicos ou ativos que o seu precursor. É importante ressaltar que, na maioria das vezes:
Sítios de biotransformação
A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como, por exemplo, no intestino (flora microbiota), pulmões, rins, pele e mucosas, testículos, placenta, medula óssea, sangue, etc., são as chamadas biotransformações extraepáticas. No entanto, a grande maioria das substâncias, sejam elas endógenas e exógenas são biotransformadas no fígado.
O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções, destacando-se entre elas, as transformações de xenobióticos e nutrientes. Por ser o sítio primário para a biotransformação, o fígado é potencialmente vulnerável à ação tóxica de um xenobiótico que sofre bioativação. A biotransformação é efetuada, geralmente por enzimas, principalmente aquelas existentes nos chamados microssomas hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático), são as que catalisam a maioria das reações de FASE I e na fração solúvel do citoplasma (citosol), que contém as enzimas responsáveis pela biotransformação de FASE II. As mitocôndrias, núcleos e lisossomas possuem menor capacidade de biotransformação. Assim, as reações de biotransformação são referidas, frequentemente, como microssômicas ou citosólicas, de acordo com as localizações subcelulares das enzimas envolvidas.
Fases da Biotransformação
As reações de biotransformação são categorizadas não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação, redução, etc.), mas, também pela sequência normal com que elas ocorrem. Essas reações catalisadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação).
A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação, redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. Essas reações, geralmente, modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH, ou -COOH), o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. As enzimas responsáveis pela FASE I estão localizadas no retículo endoplasmático das células do fígado ligados à membrana reticular.
As reações de biotransformação de fase II, também chamadas de reações de conjugação, incluem glicuronidação, sulfonação (mais conhecida como sulfatação), acetilação, metilação, conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins.
As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta, com formação de produtos facilmente excretáveis. Entretanto, para os compostos lipossolúveis, pouco polares, têm-se sempre as reações pré-sintéticas, como condição para posterior conjugação. Portanto, a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química.
Um bom exemplo é o fenol que é excretado após conjugação direta, enquanto a biotransformação do benzeno requer ambas as reações, ou seja, ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidação) e, o fenol formado, é então conjugado por uma reação de fase II (sulfatação) em fenil sulfato.
Esquema das fases da biotransformação:
Reações de Fase I
- Hidrólise
- Oxidação
- Redução
Reações de Fase II
- Conjugação com ácido glicurônico
- Conjugação com aminoácidos
- Acilação
- Metilação
- Conjugação com glutationa